|
7 марта 2007 14:14
Досвід використання дальтепарину натрію (фрагмін) з метою профілактики і лікування плацентарної недостатності у вагітних з антифосфоліпідним синдромом та урогенітальною інфекцією
Плацентарна недостатність та пов`язані з нею затримка внутрішньоутробного розвитку плоду і хронічна внутрішньоутробна гіпоксія, є однією з головних причин перинатальної захворюваності і смертності. Тому вивчення і впровадження нових, більш ефективних способів профілактики і лікування плацентарної недостатності є одним із найважливіших завдань сучасного акушерства.
В структурі причин хронічної плацентарної недостатності (ХФПН) одне з перших місць посідає антифосфоліпідний синдром (АФС). Частота ХФПН у пацієнток з різними формами антифосфоліпідного синдрому складає в середньому 50-60% [2].
В останні роки відмічається як підвищення частоти контамінації статевих шляхів вагітних жінок різноманітними інфекційними агентами, так і підвищення частоти дісбіотичних процесів геніталій, що негативно впливає на перинатальну захворюваність і смертність [4]. Відомо, що наявність генітальної інфекції у матері пов»язана з підвищеним ризиком розвитку ХФПН, одним із механізмів патогенезу якої є розвиток хронічного ДВЗ-синдрому, насамперед, локального – тільки в системі мати-плацента плід, який не виявляється стандартними коагуляційними тестами [3,5]. Цікаво підкреслити, що в останні роки в літературних джерелах висловлюється припущення, що в основі антифосфоліпідного синдрому лежить ряд інфекційних чинників, причому інфекційний агент може виступати як етіологічним чинником АФС, так і тригером, викликаючим загострення вже існуючого АФС [1,8,10].
За результатами пошуку літератури у вітчизняних та зарубіжних джерелах, зокрема в базах даних Medline, Chochrane Collaboration та інших, робіт, присвячених вивченню перебігу АФС у вагітних на фоні генітальної інфекції, особливостей профілактики та лікування ХФПН у цій категорії хворих, вкрай обмежено, а ті, що є – досить суперечливі [4,10].
Враховуючи велику кількість досліджень, присвячених вивченню застосування низькомолекулярних гепаринів під час вагітності, які показали високий рівень безпечності під час вагітності та ефективності при ряді перинатальних захворювань, авторами було обрано дальтепарин натрію (фрагмін) як найбільш поширений препарат цієї групи в світі [6,7,9].
Метою дослідження було вивчення застосування дальтепарину натрію (фрагмін) з метою профілактики хронічної плацентарної недостатності у вагітних з АФС та урогенітальною інфекцією.
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ
Обстежено 86 вагітних жінок. Основну групу склали 55 вагітних з перенесеним загрозливим абортом, урогенітальною інфекцією (підтверджене носійство St. aureus у вагіні за допомогою бактеріологічних методів) та АФС. Наявність АФС підтверджували за допомогою переглянутих критеріїв Sapporo. Наявність бета2-глікопротеїн-1-залежних антитіл проти кардіоліпіну, фосфатидилсеріну, фосфатидилінозитолу, фосфатиділової кислоти у титрі більш 20 ФО та антитіл проти бета2-глікопротеїну-1 у титрі більш 5 ФО визначали за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ORGENTEC Diagnostika GmbH). Вовчковий антикоагулянт визначали якісно за допомогою реактиву „Люпус-тест” ("Технология-Стандарт", Росія).
Факторами, що виключають вагітних з обстеження, з`явилися: багатоплідна вагітність, екстрагенітальна патологія й інші ускладнення вагітності, які самостійно могли значно впливати на погіршення матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровообігу. Контрольну групу склали 31 практично здорових жінок з фізіологічним перебігом одноплідної вагітності. Сформовані групи статистично значимо не відрізнялися за віком і даними анамнезу.
Основна група була рандомізована за допомогою пакета статистичних програм Statistica 6.0 (Statsoft, USA) на дві підгрупи: 1а (27 жінок) – які отримували стандартну терапію ХФПН та АФС – актовегін, інстенон, аспірін 50 мг, еуфілін, вітамінотерапія; 1б (28 жінок) – які отримували стандартну терапію та дальтепарин натрію (фрагмін) у дозі 5000 МО підшкірно напротязі 14 днів у 10-14, 22-26 та 31-35 тижнів вагітності. Всім жінкам основної групи проведена санація піхви вагінальними таблетками тержинан з бактеріологічним підтвердженням відсутності St. aureus. Враховуючи численні побічні ефекти стероїдної терапії та її спірну ефективність, глюкокртикоїдні препарати не використовувались [1,6].
З метою оцінки матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровообігу проведена реєстрація кривих швидкостей кровообігу і розрахунок кутонезалежних показників – систоло-діастолічного співвідношення (СДС), індексу резистентності (ІР) і пульсаційного індексу (ПІ) у матковій, пупковій артерії й аорті плоду за допомогою приладу складного сканування "Combizon-250" (Австрія), обладнаного дуплексним імпульсним допплерівським блоком "Doppler-300".
Під час ехографічного дослідження визначали основні фетометричні параметри: біпарієтальний діаметр (БПД) і коло голови (КГ), середній діаметр животу (СДЖ), коло животу (КЖ), довжину стегнової кістки (ДС) та їх похідні: відношення біпарієтального розміру головки до кола животу (БПД/КЖ), довжини стегна до біпарієтальному діаметру голівки (ДС/БПД).
Серцеву діяльність плоду в антенатальному періоді реєстрували за допомогою фетального монітору ВМТ-9141 (Германія) зовнішнім методом з використанням допплерівського датчика. При оцінці показників даних кардіотокографії використовувалась шкала для оцінки серцевої діяльності плоду під час вагітності за Г.М. Савельєвой, 1984.
Для комплексної оцінки стану плоду була використана методика, запропонована А.Vіntzіlеоs з співавт. (1987) для визначення біофізичного профілю плоду (БПП), згідно з якою визначали шість біофізичних параметрів: дані нестресового тесту, дихальні рухи плоду, рухову активність, тонус плоду та об`єм навколоплідних вод. Загальна оцінка 8-10 балів вважалась нормальною, 4-6 - сумнівною, 3 і нижче – патологічною.
За допомогою радіоімунологічних засобів визначали концентрацію в сироватці крові матері естріолу (набори CIS Biointernation, Франція). Забір крові у вагітних проводили у терміни 27-31, 32-36 та 37-41 тижнів вагітності. Естріол був обраний як найбільш достовірний діагностичний критерій, що свідчить про функціональний стан фетоплацентарного комплексу у другій половині вагітності.
Статистична обробка отриманих даних була зроблена за допомогою пакету комп»ютерних програм Statistica 6 (Statsoft, USA). Для порівняння кількісних показників використовували t-критерій Стьюдента для незалежних перемінних та дісперсіонний аналіз. Для порівняння якісних показників – точний критерій Фішера, його двобічний варіант. Статистично-значимим було прийнято значення помилки першого роду менше 5%.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Результати дослідження кровообігу в судинах системи мати-плацента плід наведені в табл. 1.
Таблиця 1
Показники кровообігу в судинах системи мати-плацента-плід у досліджуваних вагітних (M±m)
Примітка:
- відмінність вірогідна на рівні p<0,05, у порівнянні з 1а;
- відмінність вірогідна на рівні p<0,05, у порівнянні з 1б
Як видно з наведених результатів, у всіх випадках виміру якісних показників кровообігу в басейні маткової артерії й артерії пуповини відзначається достовірне підвищення СДС, ПІ і ІР в групі 1а в порівнянні з контрольною (P<0,05), що говорить про статистично значиме підвищення периферичного опору в системі мати-плацента-плід у жінок з ХФПН на фоні АФС та генітальної інфекції, незважаючи на проведення комплексної стандартної терапії. В той же час видно, що в групі 1б, яка отримувала фрагмін не виявляється статистично значимих відмінностей у порівнянні з контрольною групою здорових вагітних жінок, що говорить про ефективність терапії ХФПН. В аорті плоду були отримані суперечливі дані, що, на нашу думку, можна пояснити більшим резервом компенсаторно-пристосувальних механізмів у системі гемоциркуляції плодів порівняно з плодово-плацентарним та матково-плацентарним кровообігом. Порушення якісних параметрів кровообігу в артеріях пуповини і басейну маткової артерії виявлене в 7 (26%) вагітних з групи 1а, в 3 (11%) вагітних з групи 1б, у контрольній групі – в 3 (9,7%) вагітних. У жодному з випадків не спостерігалося нульового і негативного діастолічного кровообігу.
Крім того, як вказано у таблиці 2, було зареєстроване статистично значиме зниження маси тіла новонароджених та збільшення частоти оцінки стану новонароджених за шкалою Апгар 6 та нижче в підгрупі 1а. Частота операції кесарева розтину за показаннями з боку плоду та перинатальні витрати в групі 1а також були вищими ніж в групі 1б та контрольній групі. На думку авторів, це збільшення не підтверджено статистично тільки через невелику кількість одиниць в дослідженні.
Таблиця 2
Клінічна характеристика і результати пологів в досліджуваних групах вагітних
Примітка
+Для оцінки достовірності розходжень цього показника використовувався критерій Стьюдента для незалежних перемінних.
- відмінність вірогідна на рівні p<0,05, у порівнянні з 1а;
- відмінність вірогідна на рівні p<0,05, у порівнянні з 1б
На підставі даних таблиці 3, де представлені рівні естріолу у сироватці крові в досліджуваних групах, можна зробити висновок, що при фізіологічній вагітності відбувалося збільшення концентрації в крові естріолу. До кінця вагітності воно досягало максимуму (p<0,05). При цьому темп зростання естріолу до кінця вагітності декілька знижувався, що відбиває процес фізіологічної інволюції плаценти після 36 тижнів вагітності і гормональну перебудову фетоплацентарного комплексу безпосередньо перед пологами. У вагітних контрольної групи і групи, яка отримувала фрагмін рівні естріолу достовірно не відрізняються між собою, що говорить про ефективність терапії з застосуванням фрагміну, але статистично значимо відрізняются від групи 1а, яка отримувала стандартну терапію, що вказує на її недостатню ефективність у порівнянні з підгрупою 1а.
Таблиця 3
Рівень естріолу у сироватці крові досліджуваних вагітних (М±m, ммоль/л)
Примітки:
- відмінність вірогідна на рівні р<0,05 у порівнянні з контрольною групою.
- відмінність вірогідна на рівні р<0,05, у порівнянні групи 1б з 1а
Як видно з таблиці 4, відхилення базального ритму від середніх значень 120-160 скорочень на хвилину є найбільш висловленим в клінічній підгрупі 1а, що свідчить про зниження резервних можливостей плоду, в результаті хронічної гіпоксії, що розвивається. При цьому змінюються також акцелерації базального ритму, що відбивають ступінь компенсаторних можливостей серцево-судинної системи плоду. Зниження частоти акцелерацій в підгрупах 1а і 1б є несприятливим прогностичним признаком. Пізні децелерації, що також здебільшого спостерігаються в клінічній групі 1а, є признаком порушення маточно-плацентарного кровобігу і гіпоксії плоду, що прогресує.
Таблиця 4
Результати кардіотокографії у досліджуваних вагітних в 36 тижнів вагітності
Примітки:
- відмінність вірогідна на рівні р<0,05 у порівнянні з контрольною групою.
- відмінність вірогідна на рівні р<0,05, у порівнянні груп 1а з 1б.
Аналіз змін біофізичного профілю плоду показав, що функціональний стан плоду був достовірно гіршим в клінічній підгрупі 1а. Тоді як між 1б і К підгрупами статистично значимої різниці не виявлено. Результати реєстрації біофізичного профілю плоду представлені у таблиці 5.
Таблиця 5
Результати реєстрації біофізичного профілю плоду у вагітних досліджуаних груп в 36 тижнів вагітності
Примітки:
- відмінність вірогідна на рівні р<0,05 у порівнянні з першою групою.
- відмінність вірогідна на рівні р<0,05 у порівнянні ІІ з ІІІ групою
Результати проведеного дослідження продемонстрували високу ефективність дальтепарину натрію в профілактиці та лікуванні внтутрішньоутробної гіпоксії плоду, що розвивається на фоні антифосфоліпідного синдрому та генітальної інфекції (St. aureus).
Наведені дані підтверджують патогенетичну обгрунтованість використання фрагміну при АФС та урогенітальній інфекції, як основних чинниках впливаючих на розвиток порушень у фетоплацентарному комплексі через ровзиток локальної форми хронічного ДВЗ-синдрому.
Таким чином, авторами показано, що застосування дальтепарину натрію (фрагмін) у комплексній терапії хронічної фетоплацентарної недостатності на фоні антифосфоліпідного синдрому пов`язаного з генітальною інфекцією дозволяє ефективно профілактувати і лікувати це ускладнення вагітності, значно знижуючи перинатальну захворюваність та смертність. Це дозволяє рекомендувати використання низькомолекулярних гепаринів, зокрема, дальтепарину натрію (фрагмін) як препарату вибору для профілактики і лікування хронічної плацентарної недостатності у цій групі вагітних жінок.
Список літератури
1. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В., Мищенко А.Л. – М.:Руссо, 2001. – 344 с.
2. Гайсіна О.Г., Нізова Н.М. Ефективність фраксипарину в комплексній терапії плацентарної недостатності // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2001. - №1. – С. 58-60.
3. Долгушина Н.В., Макацария А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина у беременных с генитальным герпесом и антифосфолипижным синдромом // Вестник ассоциации акушеров-гинекологов. – 2001. - №1. – С. 41-46.
4. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Выбор препарата для антибактериальной терапии хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций у беременных // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. – 2001. - №2. – С. 76-80.
5. Рожковська Н.М. Антифосфоліпідні антитіла і хронічна плацентарна недостатність // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1998. - №1. – С. 73-75.
6. Cowchock S., Reece E.A. Do low-risk pregnant women with antiphospholipid antibodies need to be treated? // Am J Obstet Gynecol. – 1997. - Vol. 176, №5. - Р. 1099-1100.
7. Di Simone N., Caliandro D., Castellani R. Low-molecular weight heparin restores in-vitro trophoblast invasiveness and differentiation in presence of immunoglobulin G fractions obtained patients with antiphospholipid syndrome // Hum Reprod. – 1999. - Vol. 14, № 2. – Р. 489-495.
8. Disappearance of antiphospholipid antibodies syndrome after Helicobacter pylori eradication / Cicconi V., Carloni E., Franceschi F. et al. // Am J Med/ - 2001/ - Vol. 111, №2. – Р. 163-164.
9. Ensom M.H. Low-molecular-weight heparins in pregnancy // Pharmacotherapy. – 1999. – Vol.19, №9. – Р. 1013-1025.
10. Gharavi A.E., Wilson W., Pierangeli S. The molecular basis of antiphospholipid syndrome // Lupus. – 2003. - Vol. 12, №8. – Р. 579-583.
|
Досвід використання...
