|
7 марта 2007 14:16
Сучасні погляди на роль інфекційних чинників в етіопатогенезі антифосфоліпідного синдрому
Антифосфоліпідний синдром (АФС), який був описаний вперше G.R.V. Hughes у 1986 році і названий пізніше його ім`ям [31], визначається як симптомокомплекс, що виявляється рецидивуючими тромбозами (артеріальними і/або венозними), акушерською патологією, тромбоцитопенією та іншими порушеннями, в основі яких лежить розвиток аутоімунної реакції і поява в циркулюючій крові антифосфоліпідних антитіл (АФА).
На сьогоднішній день значно розширився спектр акушерської патології, у розвитку якої була встановлена роль АФС: рецидивуючі спонтанні аборти на різних термінах гестації; прееклампсія і еклампсія, що характеризуються раннім початком та важким перебігом; HELLP-синдром; передчасні пологи; внутрішньоутробна загибель плоду; плацентарна недостатність і затримка внутрішньоутробного розвитку плоду; передчасне відшарування нормально розташованої плаценти; гестаційний цукровий діабет; рецидивуючі тромбози при вагітності, у післяпологовому періоді й в анамнезі; смерть немовлят у перші троє діб після пологів від респіраторного дистрес-синдрому та інша патологія, що, безумовно, пов`язано з більш глибоким розумінням механізмів патогенезу даного захворювання [25, 52].
В останні роки, як в закордонній так і в вітчизняній літературі широко обговорюється питання можливої інфекційної етіології антифосфоліпідного синдрому [1, 3, 5, 16, 19, 22, 27, 34, 51, 54].
Першим припущенням інфекційного ґенезу АФС було виявлення ложнопозитивної реакції Васермана у хворих з антифосфоліпідним синдромом. Після опису кардіоліпіну і встановлення його ролі в розвитку АФС, опубліковано багато повідомлень про частоту і спектр антифосфоліпідних антитіл у хворих з вірусними, бактеріальними, паразитарними інфекціями [7, 42].
Відразу після відкриття 2-глікопротеїну-1 вважалося, що антитіла, які не зв`язуються з цим білком-посередником, і титр яких підвищується при багатьох інфекціях, не є патогенними, а патогенні тільки антитіла до 2-ГП-1 і до фосфоліпідів, що зв`язані з 2-ГП-1 [39]. Термін АФС було замінено на «антифосфоліпідно-кофакторний» синдром [8]. На сьогоднішній день це твердження переглянуто, так як була продемонстрована наявність антитіл обох класів як при інфекційних захворюваннях, так і при аутоімунних процесах при наявності типової клініки АФС, а також в експериментах на лабораторних тваринах [9, 16, 17, 34].
В даний момент документовано підвищення титру АФА при ряді вірусних та бактеріальних захворювань. Так, Leder A.N. та співавт. (2001) виявили високі титри АФА у ВІЛ-інфікованих хворих з проявами класичного АФС [12]. Puri V. та співавт. (1999) знайшли взаємозв`язок між наявністю хронічної інфекції, що викликана вірусом гепатиту С і АФС [11, 18], однак більшість сучасних авторів не пов`язують наявність АФА з розвитком АФС при даній інфекції [10, 22, 30]. Російські дослідники виявили взаємозв`язок між хронічною герпетичною інфекцією і розвитком АФС, в тому числі і під час вагітності [1, 3,4]. Спектр гетерогенних АФА, включаючи кофакторзалежні були виявлені у хворих на інфекційний мононуклеоз [48], лепру [30], стрептококову інфекцію [14]. Ряд авторів вказує на певну роль мікоплазменої інфекції в розвитку АФС [5, 38]. Фундаментальні експериментальні роботи по вивченню ролі цитомегаловірусної інфекції в генезі АФС проведені Gharavi A.E. та співавт. (2004) [29, 34]. Існує ряд повідомлень про асоціацію АФС та наступних інфекційних захворювань: пневмоцистна пневмонія, лептоспіроз, лейшманіоз, сальмонельоз, черевний тиф, аденовірусна інфекція, інфекція, що викликана парвовірусом В19, вірусний гепатит В, вітряна віспа, оперізуючий лишай, а також наявність в шлунково-кишковому тракті Helicobacter pylori [9, 15, 20, 21, 23, 50, 51, 53]. Часто інфекція є тригером в розвитку катастрофічного АФС, що продемонстровано рядом спостережень [12, 15, 50].
На сьогодні існує декілька гіпотез виникнення антифосфоліпідного синдрому з участю інфекційних агентів.
Одна з гіпотез пояснює розвиток АФС в зв`язку з підвищеним апоптозом клітин ендотелія. Відомо, що при апоптозі виникає асиметрія фосфоліпідної мембрани з експонуванням негативно зарядженого фосфоліпіду фосфатидилсеріну, який, як і кардіоліпін, є мішенню для АФА. АФА в нормі існують в організмі в незначних кількостях і приймають участь в елімінації клітин, що підверглись апоптозу, шляхом приєднання до негативно заряджених фосфоліпідів через молекули-посередники, наприклад, 2-глікопротеїн-1 [35]. Згідно даній теорії АФС розвивається при патологічній гіперпродукції АФА, які у великій кількості спроможні викликати апоптоз, продукції атипових АФА з підвищеною спорідненістю до фосфоліпідів плазматичних мембран ендотеліоцитів, або наявності патологічних білків-посередників, які можуть виникати у сироватці крови на фоні інфекційних процесів. Надмірний апоптоз клітин може бути викликаний дією прозапальних цитокінів, токсинів та інших речовин, що з`являються у організмі як продукти взаємодії мікро- та макроорганізму [13, 40].
В останній час особлива увага приділяється ролі молекулярної мімікрії як ключовому тригерному механізму антифосфоліпідного синдрому. Згідно цій гіпотезі до складу поверхневих або внутрішніх структур мікроорганізмів входять молекули, які подібні за первинною структурою або конформаційно до власних молекул макроорганізму. В деяких випадках такі мікроорганізми мають на своїй поверхні фосфоліпіди і фосфоліпід-протеїнові комплекси, з якими зв`язується 2-глікопротеїн-1 і інші молекули-посередники, в результаті чого починається вироблення патологічних АФА, перехресно реагуючих як зі стінками мікроорганізмів, так і з клітинними мембранами макроорганізму [15, 17, 26, 27, 37, 44].
В літературі знайшлись прихильники даного положення, які змоделювали АФС на лабораторних тваринах. При імунізації мишей та кроликів компонентами вірусів, грампозитивних і грамнегативних бактерій (ліпотейхоєва кислота і ліпід А) також створюються 2-ГП-1-залежні АФА. Причому у тварин розвився симптомокомплекс, характерний для АФС [17, 26, 28].
Гіпотеза молекулярної мімікрії знайшла своє підтвердження у ряді експериментальних робіт Blank М. і співавт. (2002), які проводили імунізацію лабораторних мишей антигенами Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Shigella dysenteriae, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Candida albicans і правцевим токсином. Потім з імунних сироваток виділяли антитіла, специфічні до пептиду, що схожий по первинній структурі до фосфоліпідзв`язуючого епітопу β2-ГП-1, які вводили вагітним самкам мишей для виявлення їх патогенного впливу. В результаті дослідження було показано, що експериментальний антифосфоліпідний синдром може бути індукований за допомогою імунізації певними мікробними патогенами, яким притаманна молекулярна мімікрія з β2-глікопротеїном-1. Патогенні антитіла, направлені проти епітопів β2-глікопротеїну-1, виявлялись в крові у тварин, імунізованих H. influenzae та N. gonorrhoeae, а також при імунізації правцевим токсином [16].
При вивченні структури 2-ГП-1 ідентифіковані три олігопептиди на трьох різних доменах молекули, до яких може приєднуватися антикардіоліпін. Введення даних пептидів запобігало розвитку індукованого активною імунізацією з 2-ГП-1 антифосфоліпідного синдрому в експерименті на лабораторних тваринах. Примітно, що дані три пептиди були виявлені на мембранах різних вірусів, бактерій та найпростіших [41].
Gharavi A.E. та співавт. (1999) ідентифікували та синтезували 7 протеїнів з послідовністю гомологічною для протеїнів GDKV та GDKV2, які являються фосфоліпід-зв`язуючими ділянками 2-ГП-1. Ці ж амінокіслотні послідовності зустрічаються у багатьох вірусів, що часто виявляються у людини (цитомегаловірус). Ці вірусні пептиди зв`язуються з АФА, конкуруючи з гомологічними фрагментами 2-ГП-1. Більш того, імунізація групи мишей цими вірусними пептидами викликала створення високих титрів АФА і анти-2-ГП-1 антитіл, затримку внутрішньоутробного розвитку і антенатальну гибель плодів у імунізованих вагітних самок мишей, а також множинні тромбози. Автори припустили, що у хворих з АФС АФА можуть бути індуковані 2-ГП-1-подібними продуктами вірусів та бактерій, що часто зустрічаються у людини [26, 27, 34]. Таким чином, за допомогою молекулярної мімікрії мікроорганізми можуть сприяти не тільки виробленню вільних АФА, але і 2-ГП-1-залежних антитіл, здатних надавати свій патогенний вплив на фетоплацентарний комплекс, викликаючи широкий спектр акушерської патології [15, 34].
Крім молекулярної мімікрії мікроорганізми можуть виступати у ролі переносників білків-посередників, а також викликати у них конформаційні зміни, сприяючи, таким чином, розвитку патологічної імунної відповіді. L. Zhang та співавт. (1999) вперше ідентифікували бактеріальний протеїн Sbi, що експресується на поверхні клітинних стінок St. aureus, здатний з`єднуватися одночасно з β2-ГП-1 та IgG [43, 49]. Декілька пізніше був продемонстрований прямий позитивний кореляційний зв`язок між кількістю IgG у сироватці людини та експресією протеїну Sbi [24]. Однак робіт, присвячених вивченню можливого впливу золотистого стафілококу на розвиток антифосфоліпідного синдрому, у доступних джерелах інформації знайдено не було.
Ще одне непряме підтвердження інфекційного генезу АФС полягає у тому, що розвиток венозних та артеріальних тромбозів при АФС асоціюється з синтезом АФА, що відносяться до IgG2-субкласу, до якого також відносяться і антитіла до 2-ГП-1. Синтез IgG2 є Т-незалежним та ініціюється вуглеводвмісними і полісахаридними антигенами (включаючи бактеріальні капсульні та деякі вірусні антигени) [7].
Деякі автори вважають, що Hughes-синдром розвивається в результаті надмірної стимуляції імунної системи макроорганізму ендотоксином грам негативний бактерій, що мешкають у шлунково-кишковому тракті, в результаті ендотоксинової агресії при надмірному надходженні у кров ендотоксину при нестачі липополісахарид-зв`язуючих механізмів – так звана гіпотеза ендотоксинової агресії [2].
При екзогенному впливі, у тому числі при інфекційних процесах, фосфоліпідна мембрана клітин макроорганізму може переходити із звичної ламелярної фази до гексагональної, сприяючи, таким чином, індукції антифосфоліпідних антитіл [32, 33].
Також заслуговує на увагу теорія ідіотипічної мережі, що була запропонована і підтверджена рядом експериментів Shoenfeld Y., згідно який у деяких індивідумів, генетично схильних до аутоімунних захворювань є здатність синтезувати антиідіотипічні антитіла практично під час кожної імунної відповіді. Частіше всього ці антитіла направлені на ідіотипи антиінфекційних антитіл, що виробляються у відповідь на контакт з інфекційними агентами та мають усі властивості характерні для аутоімунних антитіл, у тому числі і антифосфоліпідних [45-47].
Таким чином, можливо одним з певних механізмів патогенної дії інфекції на систему мати-плацента-плід є розвиток антифосфоліпідного синдрома. Незважаючи на накопичений в останні роки матеріал по проблемі АФС інфекційного походження і його впливу на акушерську патологію, залишається нез`ясованим питання які інфекційні агенти та при яких обставинах викликають розвиток синдрому Хагеса, що потребує подальших клінічних та експериментальних робіт у цьому напрямку.
ЛІТЕРАТУРА
1. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. и соавт. – Москва: Руссо, 2001. – 344 c.
2. Антифосфолипидный синдром: возможная роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе / Таболин В.А., Лазарева С.И., Ильина А.Я. и соавт. // Педиатрия. – 2001. – №5. – C. 80-84.
3. Долгушина Н.В., Макацария А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина у беременных с генитальным герпесом и антифосфолипижным синдромом // Вестник ассоциации акушеров-гинекологов. – 2001. – №1. – C. 41-46.
4. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпес и антифосфолипидный синдром у беременных // Акушерство и гинекология. – 2001. – №5. – C. 53-56.
5. Мальцева Л.И. , Лобова Л.А. Роль антифосфолипидных антител в развитии осложнений беременности у женщин с микоплазменной и ассоциированной инфекцией // Журнал акушерства и женских болезней. – 2000. – Т.49, №4. – C. 37-40.
6. Особенности клинического течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с урогенитальной микоплазменной, хламидийной и смешанной инфекциями / Мальцева Л.И., Зефирова Т.П., Чернова О.А. и соавт. // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. – 2000. – №1. – C. 83-86.
7. Современное представление о патогенезе антифосфолипидного синдрома / Насонов Е.Л., Кобылянский А.Г., Кузнецова Т.В. и соавт. // Клиническая медицина. – 1998. – №9. – C. 9-14.
8. Alarcon-Segovia D., Cabral A.R. The antiphospholipid/cofactor syndromes // J Rheumatol. – 1996. – Vol.23, №8. – P. 1319-1322.
9. Anti-beta2 glycoprotein I and anticardiolipin antibodies in leptospirosis, syphilis and Kala-azar / Santiago M., Martinelli R., Ko A. et al // Clin Exp Rheumatol. – 2001. – Vol.19, №4. – P. 425-430.
10. Anticardiolipin antibodies in patients with chronic hepatitis C virus infection: characterization in relation to antiphospholipid syndrome / Ordi-Ros J., Villarreal J., Monegal F. et al // Clin Diagn Lab Immunol. – 2000. – Vol.7, №2. – P. 241-244.
11. Antiphospholipid antibody syndrome associated with hepatitis C infection / Puri V., Bookman A., Yeo E. et al // J Rheumatol. – 1999. – Vol.26, №2. – P. 509-510.
12. Antiphospholipid syndrome induced by HIV / Leder A.N., Flansbaum B., Zandman-Goddard G. et al // Lupus. – 2001. – Vol.10, №5. – P. 370-374.
13. Apoptosis and the antiphospholipid syndrome / Rauch J., Subang R., D»Agnillo P. et al // J Autoimmun. – 2000. – Vol.15, №2. – P. 231-235.
14. Ardiles L., Ramirez P., Moya P. Anticardiolipin Antibodies in Acute Poststreptococcal Glomerulonephritis and Streptococcal Impetigo // Nephron. – 1999. – №83. – P. 47-52.
15. Asherson R.A. , Shoenfeld Y. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome--molecular mimicry? // J Rheumatol. – 2000. – Vol.27, №1. – P. 12-14.
16. Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome / Blank M., Krause I., Fridkin M. et al // Journal of Clinical Investigation. – 2002. – Vol.109, №6. – P. 797-804.
17. Blank M., Praprotnik S., Krause I. Molecular mimicry between microbial pathogens and beta2 GPI: The induction of experimental APS // J Autoimmun. – 2000. – №15. – P. 25.
18. Calvo Romero J.M. , Diaz Rodriguez E. Chronic hepatitis C virus positive hepatitis and antiphospholipid syndrome // Gastroenterol Hepatol. – 1998. – Vol.21, №9. – P. 437-438.
19. A case of SLE presenting the features of antiphospholipid antibody syndrome during a treatment for complicated cryptococcal meningitis / Izumi Y., Sakoda H., Udaka F. et al // No To Shinkei. – 2001. – Vol.53, №7. – P. 645-648.
20. A case of systemic lupus erythematosus with pure red cell aplasia possibly caused by persistent infection of human parvovirus B 19 / Mitsunaka H., Tokuda M., Takahara J. et al // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. – 1998. – Vol.21, №5. – P. 220-225.
21. Cofactor dependence and isotype distribution of anticardiolipin antibodies in viral infections / Guglielmone H., Vitozzi S., Elbarcha O. et al // Ann Rheum Dis. – 2001. – Vol.60, №5. – P. 500-504.
22. Dalekos G.N., Zachou K., Liaskos C. The antiphospholipid syndrome and infection // Curr Rheumatol Rep. – 2001. – Vol.3, №4. – P. 277-285.
23. Disappearance of antiphospholipid antibodies syndrome after Helicobacter pylori eradication / Cicconi V., Carloni E., Franceschi F. et al // Am J Med. – 2001. – Vol.111, №2. – P. 163-164.
24. Expression of staphylococcal protein Sbi is induced by human IgG / Zhang L., Rosander A., Jacobsson K. et al // FEMS Immunology and Medical Microbiology. – 2000. – Vol.28, №3. - P. 211-218.
25. Galli M., Finazzi G., Barbui T. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome: pathophysiology, clinical relevance and treatment // Ann Med Interne (Paris). – 1996. – Vol.147 Suppl 1. – P. 24-27.
26. Gharavi A.E., Pierangeli S.S., Harris E.N. Origin of antiphospholipid antibodies // Rheum Dis Clin North Am. – 2001. – Vol.27, №3. – P. 551-563.
27. Gharavi A.E., Wilson W., Pierangeli S. The molecular basis of antiphospholipid syndrome // Lupus. – 2003. – Vol.12, №8. – P. 579-583.
28. Gotoh M., Matsuda J. Induction of anticardiolipin antibody and/or lupus anticoagulant in rabbits after immunization with lipoteichoic acid, lipopolysaccharide and lipid A // Lupus. – 1996. – №5. – P. 593-597.
29. High levels of antiphospholipid antibodies are associated with cytomegalovirus infection in unrelated bone marrow and cord blood allogeneic stem cell transplantation / Mengarelli A., Minotti C., Palumbo G. et al // Br J Haematol. – 2000. – Vol.108, №1. – P. 126-131.
30. High prevalence of antiphospholipid antibodies in leprosy: evaluation of antigen reactivity / de Larranaga G.F., Forastiero R.R., Martinuzzo M.E. et al // Lupus. – 2000. – Vol.9, №8. – P. 594-600.
31. Hughes G.R.V., Harris E.N., Gharavi A.E. The antiphospholipid syndrome // J Rheumatol. – 1986. – Vol.13, №486. – P. 34-43.
32. IgG reactivity to phospholipid-bound beta(2)-glycoprotein I is the main determinant of the fraction of lupus anticoagulant activity quenched by addition of hexagonal (II) phase phospholipid in patients with the clinical suspicion of antiphospholipid syne / Safa O., Crippa L., Della Valle P. et al // Haematologica. – 1999. – Vol.84, №9. – P. 829-838.
33. Inhibition of lupus anticoagulant activity by hexagonal phase phosphatidylethanolamine in the presence of prothrombin / Rauch J., Tannenbaum M., Neville C. et al // Thromb Haemost. – 1998. – Vol.80, №6. – P. 936-941.
34. Intrauterine fetal death in mice caused by cytomegalovirus-derived peptide induced aPL antibodies / Gharavi A.E., Vega-Ostertag M., Espinola R.G. et al // Lupus. – 2004. – Vol.13, №1. – P. 17-23.
35. Kitakawa H. Investigation of binding capacity of beta 2-glycoprotein I with anti- beta 2-glycoprotein I antibodies in lymphocytes undergoing apoptosis // Hokkaido Igaku Zasshi. – 2000. – Vol.75, №1. – P. 35-44.
36. Low prevalence of autoimmune antiphospholipid antibodies in hepatic diseases / de Larranaga G.F., Harris N., Pierangeli S.S. et al // Medicina (B Aires). – 2000. – Vol.60, №6. – P. 919-922.
37. Molecular mimicry: lessons an experimental model of antiphospholipid syndrome in naive mice / Blank M., Krause I., Fridkine M. et al // Isr Med Assoc J. – 2000. – Vol.2 Suppl. – P. 20-21.
38. Mycoplasma penetrans bacteremia and primary antiphospholipid syndrome / Yanez A., Cedillo L., Neyrolles O. et al // Emerg Infect Dis. – 1999. – Vol.5, №1. – P. 164-167.
39. A phospholipid-beta 2-glycoprotein I complex is an antigen for anticardiolipin antibodies occurring in autoimmune disease but not with infection / Hunt J.E., McNeil H.P., Morgan G.J. et al // Lupus. – 1992. – Vol.1, №2. – P. 75-81.
40. Pittoni V., Isenberg D. Apoptosis and antiphospholipid antibodies // Semin Arthritis Rheum. – 1998. – Vol.28, №3. – P. 163-178.
41. Prevention of experimental antiphospholipid syndrome and endothelial cell activation by synthetic peptides / Blank M., Shoenfeld Y., Cabilly S. et al // Proc Natl Acad Sci U S A. – 1999. – Vol.96, №9. – P. 5164-5168.
42. Reactivity to beta 2 glycoprotein I clearly differentiates anticardiolipin antibodies antiphospholipid syndrome and syphilis / Forastiero R.R., Martinuzzo M.E., Kordich L.C. et al // Thromb Haemost. – 1996. – Vol.75, №5. – P. 717-720.
43. A second IgG-binding protein in Staphylococcus aureus / Zhang L., Jacobsson K., Vasi J. et al // Microbiology. – 1998. – Vol.144. – P. 985-991.
44. Shoenfeld Y., Blank M., Sherer Y. Induction and treatment of the antiphospholipid syndrome – lessons animal models // Eur J Clin Invest. – 2001. – Vol.31, №8. – P. 736-740.
45. Shoenfeld Y. Idiotypic induction of autoimmunity: a new aspect of the idiotypic network // FASEB J. – 1994. – Vol.8, №15. – P. 1296-1301.
46. Shoenfeld Y. Idiotypic induction of autoimmunity: do we need an autoantigen? // Clin Exp Rheumatol. – 1994. – 12 Suppl 11. – P. 37-40.
47. Shoenfeld Y. The significance of experimental models of systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome induced by idiotypic manipulation // Isr J Med Sci. – 1994. – Vol.30, №1. – P. 10-18.
48. Specificity of anti-phospholipid antibodies in infectious mononucleosis: a role for anti-cofactor protein antibodies / Sorice M., Pittoni V., Griggi T. et al // Clin Exp Immunol. – 2000. – Vol.120, №2. – P. 301-306.
49. Staphylococcus aureus expresses a cell surface protein that binds both IgG and b2-glycoprotein I / Zhang L., Jacobsson K., Strom K. et al // Microbiology. – 1999. – Vol.145. – P. 177-183.
50. Systemic lupus erythematosus-associated catastrophic antiphospholipid syndrome occurring after typhoid fever: a possible role of Salmonella lipopolysaccharide in the occurrence of diffuse vasculopathy- coagulopathy / Hayem G., Kassis N., Nicaise P. et al // Arthritis Rheum. – 1999. – Vol.42, №5. – P. 1056-1061.
51. The varicella-autoantibody syndrome / Josephson C., Nuss R., Jacobson L. et al // Pediatr Res. – 2001. – Vol.50, №3. – P. 345-352.
52. Thromboembolic disease developing during oral contraceptive therapy in young females with antiphospholipid antibodies / Girolami A., Zanon E., Zanardi S. et al // Blood Coagul Fibrinolysis. – 1996. – Vol.7, №4. – P. 497-501.
53. Transient anticardiolipin antibody syndrome in a patient with parvovirus B19 infection / Reitblat T., Drogenikov T., Sigalov I. et al // Am J Med. – 2000. – Vol.109, №6. – P. 512-513.
54. Youd P., Main J., Jackson E. Cytomegalovirus infection and thrombosis: a causative association? // Journal of Infection. – 2003. – Vol.46, №2. – P. 141-142.
|
Сучасні погляди на роль...