Институт геронтологии АМН Украины, Киев

Болезнь Паркинсона (БП) наиболее распространенное, хронически прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, избирательно поражающее дофаминсинтезирующие нейроны нигростриатного комплекса. Главные клинические признаки заболевания проявляются нарушениями пластичности двигательного акта в виде триады симптомов (акинезия-ригидность-тремор), с последующим развитием постуральных нарушений, вегетативных расстройств, когнитивных и соматических дисфункций. Медикаментозное лечение БП, являясь пожизненным, на современном этапе составляет основу комплексной патогенетической терапии этой болезни. Тактические направления медикаментозной терапии БП предусматривают применение фармакологических препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза заболевания (2). При успешном применении такой тактики обеспечивается регуляция дофаминергической активности на синаптическом уровне, а также управление синтезом дофамина (ДА) с помощью воздействия на недофаминергическую нейротрансмиссию. В настоящее время существует несколько принципиальных возможностей восполнения дефицита ДА в базальных ганглиях больного БП: применение предшественников ДА в виде препаратов леводопа (синемет, наком, мадопар), использование так называемых «заменителей» ДА, способных стимулировать ДА-рецепторы (агонисты ДА), применение средств, тормозящих распад ДА (ингибиторы МАО-Б, и КОМТ) или его обратный захват. Кроме того, при БП применяют препараты, блокирующие активность холинергических систем (холиноблокаторы) и глутаматергических рецепторов (амантадин).

Основным преимуществом агонистов ДА является их прямое действие на ДА-рецепторы, в том числе и постсинаптические. Благодаря этому фармакологическое действие осуществляется в обход дегенерирующих нейронов и не связано с превращением леводопа-содержащих препаратов в ДА (5). Различные подтипы ДА-рецепторов отличаются локализацией на пре- и пост-синаптических мембранах и разным аффинитетом к эндогенному ДА. Антипаркинсонический эффект агонистов ДА связан со стимуляцией Д₂-рецепторов (7). Первоначально агонисты ДА использовались только в комбинации с леводопой при появлении моторных флюктуаций. Однако, все увеличивающийся объем экспериментальных и клинических данных показывает, что эти препараты следует применять и для начальной симптоматической терапии на ранних стадиях БП, чтобы уменьшить риск развития побочных явлений, связанных с длительным приемом леводопы (1). В отличие от леводопы, чье действие по мере дегенерации нигростриатных нейронов становится все более коротким и приводит к неблагоприятной пульсирующей стимуляции ДА-рецепторов, агонисты, обладающие длительным периодом полувыведения, обеспечивают продолжительную, равномерную физиологическую стимуляцию ДА-рецепторов, что предупреждает развитие флюктуаций и дискинезий или позволяет их корректировать. Установлено, что эффективность агонистов ДА приближается к эффективности препаратов леводопы, особенно на ранней стадии заболевания; они обеспечивают более высокое качество жизни больных, чем другие антипаркинсонические препараты и позволяют на более длительный срок (иногда до 2—3 лет и более) отсрочить назначение препаратов леводопы. Этот факт нашел отражение в последнем издании рекомендаций по лечению БП, выпускаемых Американской академией неврологии, согласно которым рекомендуется применение агонистов ДА в качестве монотерапии, начиная с начальных стадий заболевания (6) на развернутой стадии БП, когда для поддержания оптимального функционального состояния больного становится необходимым назначение препаратов леводопы, прием агонистов ДА-рецепторов позволяет ограничиться минимальной дозой леводопы. К особенностям действия агонистов ДА-рецепторов относится и довольно высокая антитреморная активность, позволяющая эффективно использовать их при трудно поддающейся лечению дрожательной форме БП. Препараты этого класса способны благотворно влиять на когнитивные функции и уменьшать выраженность депрессии, что способствует улучшению качества жизни больных (4).

Изучена возможность нейропротекторного действия агонистов ДА, в частности, парлодела и его аналогов — бромокриптина и перголида (10). Показано, что перголид способствует сохранности нигростриатных ДА-нейронов у старых крыс. Антиоксидантное действие другого агониста ДА пирибедила подтверждено в экспериментальном исследовании уровня перекисного окисления липидов (9) на МРТР моделях паркинсонизма. Нейропротекторное действие агонистов ДА в эксперименте связывают со стимуляцией пресинаптических рецепторов (8), способностью индуцировать продукцию факторов роста и тормозить апоптоз, а также торможением усиленной активности субталамического ядра, которая сопровождается выделением избыточного количества возбуждающих аминокислот, способных оказывать токсическое действие на клетки черной субстанции.

В настоящее время создан целый класс агонистов дофаминовых рецепторов, первым представителем среди которых является бромокриптин — полусинтетическое производное спорыньи (эргокриптина), эффективный агонист Д₂-рецепторов. Препарат быстро всасывается в кишечнике и подвергается начальному метаболическому пассажу в печени до 90%. Время полужизни в плазме составляет 7 часов, что в 4 раза продолжительнее времени полужизни чистой леводопы и в 2 раза — леводопы в сочетании с карбидопой (7). Согласно данным большинства авторов индивидуальную дозу бромокриптина следует подбирать постепенно, начиная с 1,25 мг в день с еженедельным увеличением дозировок на 1,25 мг (3, 7), при этом средней терапевтической дозой бромокриптина считают 7,5—15 мг/сутки.

В настоящее время описаны случаи параллельного течения БП и сахарного диабета (СД), при этом установлено, что у этих пациентов БП протекает тяжелее, чем у больных без СД (1, 4).

Вышеизложенные данные определили цель настоящего исследования — изучить эффективность агониста ДА-рецепторов РОНАЛИНА (бромокриптина мезилат производства ХИКМА Фармасьютикалс) в комплексной патогенетической терапии больных, страдающих БП.

Объект и методы исследования. Проведено комплексное обследование 35 больных БП среднего и пожилого возраста со стадией заболевания 1.5—3.0 (Hoehn a. Yahr) до и после курсового лечения Роналином. Средняя длительность заболевания у больных составляла 4,5±1,8 лет. Все больные принимали базисную терапию в виде различного сочетания леводопасодержащих препаратов (леводопа/карбидопа или леводопа/бенсеразид в средней дозе 370±15,2 мг/сутки) с амантадином и холиноблокаторами. Базисная терапия оставалась неизменной в течение 2-х недель до начала исследования и на протяжении всего курса приема Роналина.

Для объективизации степени эффективности Роналина были выбраны следующие методы обследования больных: оценка клинической симптоматики по унифицированной рейтинговой шкале Unified Parkinsosn’s Disease Rating Scale — UPDRS (Fahn S., Elton R., 1987), исследование биоэлектрической активности головного мозга методом ЭЭГ-топографического картирования, УЗДГ-исследование мозговго кровообращения, биоэлектрической активности мышц с помощью компьютеризированной ЭМГ, определение сенсомоторной реакции и моторного темпа, оценка мнестических функций по шкале MMSE и психоэмоционального статуса с помощью шкалы Гамильтона.

У всех больных до и после лечения проведено исследование отдельных показателей углеводного и жиролипидного обмена, свободнорадикального окисления, перекисное окисление липидов (ПОЛ), активность антиоксидантной системы (АОС), каталазы (КАТ) и супероксиддисмутазы (СОД).

Курсовое лечение Роналином проводилось в течение 25 дней в дозе 7,5 мг/сутки в стационарных условиях Центра паркинсонизма Института геронтологии АМН Украины.

Результаты исследования. Клиническая оценка динамики двигательной активности проведена согласно III части UPDRS, характеризующей речь, выражение лица, тремор в покое, ригидность, движения рук, скорость ходьбы и вставания, осанку, стабильность позы, походку, бради- и гипокинезию. Курсовое лечение Роналином оказывало положительное влияние на тремор в покое, степень акинезии в верхних конечностях, скорость ходьбы, осанку. В результате лечения происходило снижение суммарного моторного балла с 66,8±1,7 до 49,1±2,2 балла (р<0,01), снижение на 16,9% стадии заболевания с 2,54±0,13 до 2,11±0,12 (р<0,05), что клинически соответствовало уменьшению выраженности акинетико-ригидно-дрожательного синдрома паркинсонизма и позволяло расценивать эффект курсовой терапии Роналином как значительное улучшение. Наиболее подверженным динамике на фоне лечения оказался тремор покоя, выраженность которого по шкале UPDRS, снижалась с 2,3±0,2 до 1,5±0,1 баллов (р<0,05) Оценка динамики субъективного статуса больными согласно шкалы CGI (Clinical Global Impression) выявило значительное улучшение самочувствия у 26% пациентов, улучшение у 49,1%, отсутствие изменений у 24,9%.

Динамика клинической симптоматики больных БП под влиянием лечения Роналином представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Статистическая достоверность — р < 0,05

— р < 0,01

Положительную динамику клинических симптомов у больных БП подтверждают и данные исследования процесса свободнорадикального окисления (таблица 2).

Таблица 2.

Состояние процесса свободно-радикального окисления при курсовом лечении Роналином

Как свидетельствуют представленные данные, курсовой прием Роналина сопровождался достоверным увеличением активности АОС. Средние показатели активности МДА достоверно не изменялись под влиянием лечения. Однако, в общей группе больных четко выделяются 3 неоднозначные подгруппы. Так, в 1-й (50% наблюдений) происходит увеличение активности МДА с низких значений до нормальных, то есть в диапазоне от 1,71 до 3,25 нмоль/мл (р<0,01). Во второй подгруппе (35% пациентов) наблюдается достоверное снижение МДА с высоких показателей до нормальных, то есть с 8,75 до 3,34 нмоль/мл. В 3-й подгруппе (15% случаев) не было отмечено динамики показателей МДА после курсового приема Роналина. Такие широкие вариации активности МДА как в фоновых исследованиях, так и под влиянием лечения Роналином позволяют предполагать возможность моделирующего влияния препарата на активность МДА у обследованного контингента больных.

Активность каталазы (КАТ) в связи с лечением Роналином по среднегрупповым значениям не изменялась. В 45% наблюдений ее показатели увеличивались с низких до оптимальных при вариации абсолютных значений с 548,4 до 1568 ме/мг, а у 55% больных снижались с 1095 до 471 ме/мг.

При сопоставлении эффективности лечения Роналином по клиническим данным и показателям ПОЛ-АОС выявлено совпадение положительных результатов влияния препарата в 61,8% наблюдений.

Таким образом, под влиянием лечения Роналином наблюдается положительная динамика клинической симптоматики у больных паркинсонизмом в виде увеличения степени моторной активности и уровня самообслуживания в сочетании с объективными критериями нормализации процесса ПОЛ-АОС, что может свидетельствовать об антиоксидантной, а следовательно, и нейропротекторной активности препарата.

Ввиду возможного влияния на уровень ПОЛ-АОС показателей, характеризующих функциональную активность головного мозга, всем больным, получавшим Роналин проводилось комплексное обследование, включающее измерение спектрально-топографических параметров ЭЭГ.

Установлено, что различия между показателями мощности основных ритмов до и после лечения не были высокодостоверными. В то же время у 62% пациентов отмечена выраженная тенденция к снижению мощности тета-ритма после курсового лечения (р<0,05). Определялось незначительное повышение мощности альфа-ритма во фронтальных и теменно-затылочных отделах. Достаточно четко снижалось соотношение мощностей альфа-волн передних и задних отделов мозга. У 80% пациентов определялась выраженная тенденция к снижению после курсового лечения соотношения мощности альфа- и тета-ритмов в задних отделах. У 55% отмечено также снижение коэффициента асимметрии мощности тета-активности. Полученные результаты свидетельствуют об усилении относительного вклада в электрическую активность мозга основного стволового генератора альфа-ритма и, таким образом, может являться признаком нормализации функционального состояния стволовых структур.

Поскольку центральный метаболизм в значительной степени связан с уровнем мозгового кровообращения, мы проанализировали результаты влияния Роналина на показатели экстракраниального кровотока методом УЗДГ. После курсового лечения Роналином у 64% больных БП с венозной дисциркуляцией появился венозный шум по венозному позвоночному сплетению, что можно рассматривать как улучшение венозного оттока в бассейне внутренней яремной вены. Это, в свою очередь, может свидетельствовать о возможности включения компенсаторных путей венозного оттока и уменьшении признаков ретроградного кровотока в результате курсового лечения Роналином. У 32% пациентов отмечалось уменьшение признаков внутричерепной гипертензии в передних отделах мозга, увеличение минимальной диастолической частоты в бассейне надблоковых артерий.

Результаты исследований биоэлектрической активности мышц (глобальная ЭМГ) на стороне доминирующего гемисиндрома паркинсонизма показывают, что в результате курсового лечения Роналином достоверно уменьшалась частота выявления III типа ЭМГ-активности, что свидетельствовало о снижениии «залповой» активности мышц у больных БП, имеющей частоту тремора 4—7 Гц. Установлено также уменьшение средней амплитуды мышц в покое (с 26,5±3,2 до 12,8±2,1 Мкв), что клинически соответствовало уменьшению выраженности акинетико-ригидного синдрома.

Был проанализирован эффект курсового лечения Роналином на уровень гликемии в 3^х группах больных: 1 группа — больные БП с нормальной толерантностью к глюкозе; 2 группа — больные БП с нарушенной толерантностью к глюкозе; 3 группа — больные БП с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Установлено высокодостоверное положительное влияние Роналина на уровень гликемии (таблица 3).

Таблица 3.

Содержание глюкозы (ммоль/л) в плазме крови больных БП до и после лечения Роналином

р< 0,05 р< 0,01

В результате лечения Роналином у больных БП с сопутствующим СД 2 типа уменьшался на 43,9% индекс чувствительности тканей к инсулину с 49,9±6,9 до 27,5±9,0, что свидетельствует о повышении порога его аффинитета.

Обнаружено также положительное влияние Роналина на показатели липидного обмена (таблица 4), что может иметь долгосрочные перспективы снижения риска развития выраженных форм сосудистой патологии у больных БП, особенно при сочетании заболевания с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа.

Таблица 4.

Динамика показателей липидного обмена у больных БП с разной толерантностью к глюкозе и сопутствующим СД 2 типа

р< 0,05 р< 0,01

Выводы:

1. Агонисты ДА-рецепторов (Роналин) являются эффективными в комплексной патогенетической терапии БП. В качестве препаратов первого выбора могут применяться на ранних этапах течения заболевания, а также в сочетании с другими противопаркинсоническими средствами на всех стадиях течения БП.

2. Под влиянием курсового лечения Роналином у больных БП наблюдается улучшение двигательной активности и самообслуживания в сочетании с положительной динамикой показателей процесса свободнорадикального окисления, биоэлектрической активности головного мозга, нейропсихологического статуса, показателей углеводного и липидного обменов.

3. К особенностям действия Роналина относится его высокая антитреморная активность, что позволяет дифференцированно использовать препарат при преобладании тремора в триаде паркинсонических симптомов.

4. Применение агониста дофамина Роналина у больных БП на фоне базисной терапии оказывает нейропротекторное воздействие на функцию ДА-нейронов нигростриатных структур, что подтверждается результатами комплексного изучения эффективности препарата по данным клинических, нейрофизиологических и биохимических исследований.

Литература

1. Голубев В. Л., Левин Я. И., Вейн А. М. Болезнь Паркинсона и паркинсонические синдромы. М. «Медпресс», 1999, 415 с.

2. Крыжановский Г. Н., Карабань И. Н., Магаева С. В., Кучеряну В. Г., Н. В. Карабань Болезнь Паркинсона. М., «Медицина», 2002, 335 с.

3. Левин Я. И., Федорова Н. В., Смоленцева И. Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. //Русский медицинский журнал, 2000, № 15—16, с. 643—646.

4. Шток В. Н., Федорова Н. В. Лечение паркинсонизма. М., 1997, 196 с.

5. Goetz C.G., Blasucci L., Stebbins G.T. Switching dopamine agonsts in advanced Parkinson’s disease. IS rapid titradion preferable to slow? //Neurology, 1999, v.52, p.1227—1229.

6. Olanow C., Jenner P., Brooks D. Dopamine agonists and neuroprotection in Parkinson’s Disease. Ann Neurol., 1998, v.44, p.167—174/

7. Olanow C., Watts R.L., Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease: treatment guidelines. Neurology, 2001, 56 (suppl.5), s 1 — s 88.

8. Ogawa N., Jamawaki J., Kuroda H. et al. Differences in the effects of levodopa and bromocriptine of rat striatal dopamine receptors. //Neurosciences, 1984, v.10, p. 259—266.

9. Vitti R.J., Ahlskod J.E. Comparative review of dopamine receptor agonists in Parkinson’s disease. CNS Drugs, 1996, v.5, p. 369—388.

10. Yoshikawa T., Minamiyama J., Naito Y. Antioxidant properties of bromocriptine, a dopamine agonist. J. Neurochem., v.62, p. 1034—1038.

Другие статьи раздела

2 марта 2007 14:00

Роналин - Препарат выбора в лечении первичного и вторичного паркинсонизма

2 марта 2007 13:58

Роль агонистов дофаминовых рецепторов в лечении ранних стадий болезни Паркинсона

2 марта 2007 13:55

Особенности клинических проявлений и терапевтической тактики у больных марганцевым паркинсонизмом на современном этапе

2 марта 2007 13:51

Латентная экстрапирамидная недостаточность у больных хроническими урогенитальными инфекциями и их коррекция

Все статьи раздела